1 月 31 日，澳大利亞克萊頓莫納什大學(xué)的 Yen Ying Lim 教授領(lǐng)導的研究團隊在《JAMA Neurology 》雜志上發(fā)表了一篇論文，文章表明腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（又名 BDNF）中常見(jiàn)的 Val66Met基因促進(jìn)了tau蛋白磷酸化。在常染色體顯性遺傳的 AD 患者中，在癥狀前階段，Met攜帶者腦脊液（CSF）中的 p-tau217 和 p-tau181 含量比 Val攜帶者的含量多；在癥狀階段，Met攜帶者腦脊液中的p-tau205 和總 tau含量比 Val攜帶者的含量多。
目前，在大約三分之一的高加索人和 70% 的亞洲人中發(fā)現了 Met 等位基因多態(tài)性干擾 BDNF分泌，BDNF表達水平下調。正常情況下，BDNF表達水平隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而下調，表達水平低下會(huì )導致記憶能力喪失。因此，Met攜帶者的情景記憶能力往往會(huì )比較差，如果他們腦脊液中還含有淀粉樣蛋白斑塊，他們認知能力的下降速度會(huì )更快。
此前，Lim教授曾將 Met 等位基因與CSF總 tau 和 p-tau181表達水平上調、記憶能力減弱、海馬體萎縮聯(lián)系起來(lái)。在那時(shí)，其他檢測磷酸化 tau 標志物的方法已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)，研究人員將 p-tau217 與淀粉樣蛋白斑塊聯(lián)系起來(lái)，將 p-tau205 與海馬體萎縮聯(lián)系起來(lái)，這反過(guò)來(lái)又有助于他們利用tau蛋白的表達水平表征疾病的不同階段。
為了弄清楚 BDNF 基因型如何影響這些標記物表達水平，Lim 及其同事分析了 374 名 DIAN 供體的 CSF。其中，144 名供體沒(méi)有 AD 突變；156 名供體有突變但無(wú)癥狀；74 名供體有突變有癥狀，每組中約有三分之一供體攜帶 Met 等位基因。
研究發(fā)現在癥狀前階段，與健康對照組相比，Val 攜帶者有較多的 CSF p-tau217 和 p-tau181，但在記憶能力、整體認知能力和海馬體積方面沒(méi)有變化；與 Val 攜帶者相比，Met 攜帶者有更多的CSF p-tau217 、p-tau181和總 tau，在記憶能力、整體認知能力和海馬體積方面情況也更差。但正如預期的那樣，二者后期 AD 標志物 p-tau205含量沒(méi)有差異。
在有癥狀階段，情況發(fā)生了變化。 Met 和 Val 攜帶者都出現情景記憶能力減弱，海馬體萎縮、認知能力明顯降低的情況，但Met攜帶者情況要更加嚴重。在 tau 標記上，與Val 攜帶者相比，Met 攜帶者的晚期標記 p-tau205 和總 tau的表達水平上調幅度較大，p-tau217 的表達水平上調幅度較小，p-tau181 表達水平?jīng)]有差異。
總體而言，數據表明Met 攜帶者比 Val 攜帶者更早發(fā)生神經(jīng)退行性變，更早患AD。
那么Met 等位基因如何導致更早發(fā)??？Lim 指出，可能是BDNF表達水平下調導致神經(jīng)元死亡，進(jìn)一步導致tau 病理惡化；或者是Met等位基因可以直接促進(jìn) tau 過(guò)度磷酸化。加州帕洛阿爾托斯坦福大學(xué)的 Frank Longo教授 和加州大學(xué)舊金山分校的 Stephen Massa 教授認為后者更有可能。他們指出，Val66Met 多態(tài)性位點(diǎn)位于 BDNF等位基因中，該部分被切割并用來(lái)產(chǎn)生成熟蛋白質(zhì)。包含該位點(diǎn)的全長(cháng) BDNF 蛋白是已知tau 磷酸化、突觸丟失、p75 神經(jīng)營(yíng)養因子受體及sortilin共受體變性的觸發(fā)因素。
事實(shí)上，Lim 發(fā)現，在早期階段，Met 攜帶者中大腦中較高的 p-tau217 表達水平完全解釋了他們?yōu)楹吻榫坝洃洷容^差，Met 等位基因主要通過(guò)對 p-tau 表達的影響來(lái)對人體機能造成嚴重破壞。但在疾病后期，存在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡等其他因素的影響，較高的p-tau205表達水平并不能完全解釋后期認知的惡化。
這些發(fā)現是否適用于更常見(jiàn)的散發(fā)性AD？研究人員檢查了 125 名認知健康、淀粉樣蛋白陽(yáng)性 ADNI 供體的 CSF 數據。 其中 38 名 Met 攜帶者的情景記憶更差，總 tau 和 p-tau181表達水平高于 87 名 Val 攜帶者，與ADAD的發(fā)現一致。 此前，Lim教授曾表示，癥狀前散發(fā)性 AD 的 Met 攜帶者比 Val 攜帶者更早出現疾病癥狀。下一步，Lim 教授表示將繼續縱向跟蹤 DIAN 供體，以確定 Met 攜帶者是否確實(shí)比 Val 攜帶者更早地出現認知障礙。
寧波易賽騰生物科技有限公司 李福云編譯
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BDNF Val66Met Hastens Tau Phosphorylation in Familial Alzheimer’s | ALZFORUM
