2022年1月31日，荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)的 Olin Janssen 和 Willemijn Jansen教授領(lǐng)導的團隊在《JAMA 神經(jīng)病學(xué)》雜志發(fā)表了一篇薈萃分析報告，該報告表明：根據淀粉樣蛋白PET和腦脊液（CSF）生物標志物檢測數據分析發(fā)現，在認知能力敏銳的 50 歲人群中，17% 的人大腦中存在淀粉樣蛋白；在認知正常的70 歲以上人群中，三分之一的人大腦中存在淀粉樣蛋白。
 

淀粉樣蛋白生物標志物研究始于2013年，是一項持續的國際數據共享研究計劃。2015 年，研究團隊發(fā)表了兩份關(guān)于淀粉樣蛋白導致AD的獨立薈萃分析報告。研究發(fā)現，在沒(méi)有癡呆癥的人群中，淀粉樣蛋白隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而增多，在 ApoE4 攜帶者中含量要更多。無(wú)論是利用淀粉樣蛋白-PET檢測還是腦脊液（CSF）Aβ42 檢測，有25%的認知正?；蛑饔^(guān)認知能力下降的人大腦中存在淀粉樣蛋白斑塊；有50%的輕度認知障礙患者大腦中存在淀粉樣蛋白斑塊；有90%的臨床診斷為 AD 癡呆的患者大腦中存在淀粉樣蛋白斑塊，這一百分比在高齡時(shí)有所下降，可能是非淀粉樣蛋白病變導致癡呆比率增加導致的。

這項研究在2022 年涉及的供體數量是19,097 人，比2015年增加了兩倍多。 Jansen教授及其同事比較了不同類(lèi)型供體大腦中淀粉樣蛋白含量，包括年齡、認知狀態(tài)、ApoE 基因型和檢測模式。50 個(gè)隊列中有 10,139 名供體接受了淀粉樣蛋白-PET 掃描；另外51 個(gè)隊列有 8,958 名供體接受了CSF Aβ42檢測；有 1,571 名供體同時(shí)接受了這兩項檢測。

根據 PET 數據，在認知正?；蚴軗p的人群中，淀粉樣蛋白隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而增多，但在癡呆癥患者中隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而下降。[?(2022) American Medical Association. All rights reserved.]

研究人員根據包含每個(gè)隊列的薈萃分析所提供的淀粉樣蛋白陽(yáng)性臨界值進(jìn)行分析時(shí)，他們得出淀粉樣蛋白導致AD的患病率估值與 2015 年的估值相似。在沒(méi)有癡呆癥的人群中，24%正常人、27%主觀(guān)認知能力下降的人和51% MCI患者大腦中均存在淀粉樣蛋白。然而，當科學(xué)家們根據每個(gè)隊列生物標志物測量值的分布重新計算臨界值時(shí)，他們發(fā)現使用CSF Aβ42 標記檢測出的淀粉樣蛋白陽(yáng)性的人數比例比PET檢測出的人數比例多出10%，將大腦中存在淀粉樣蛋白的正常人比例提高到三分之一。這個(gè)結果表明，一旦新的標志物檢測被廣泛采用，PET和CSF檢測結果之間的差異會(huì )發(fā)生較大變化。

在沒(méi)有癡呆的人群中，淀粉樣蛋白隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而增加。根據調整后的 CSF Aβ42檢測數據顯示，17% 50-54歲正常人大腦中存在淀粉樣蛋白；三分之一70 歲正常人大腦中存在淀粉樣蛋白；50%以上95 歲正常人大腦中存在淀粉樣蛋白。

斯坦福大學(xué)的Christina Young和 Elizabeth Mormino教授在 《JAMA 神經(jīng)病學(xué)》社論中寫(xiě)道：“這些結果表明，在 AD 的早期階段和癡呆癥發(fā)作之前，對淀粉樣蛋白的檢測，相比PET，CSF要更敏感。這一結果表明，CSF 檢測淀粉樣蛋白為陽(yáng)性而PET檢測淀粉樣蛋白為陰性的供體，有可能在隨訪(fǎng)中PET檢測結果變?yōu)榈矸蹣拥鞍钻?yáng)性?！?/span>

這項研究為研究人員提供了足夠多的數據來(lái)對比分析不同 ApoE 基因型供體大腦中產(chǎn)生淀粉樣蛋白的情況。相較其他基因型， E4/E4 基因型開(kāi)始積累淀粉樣蛋白的時(shí)間最早，其他依次是 E3/E4、E2/E4、E3/E3 和 E2/E3 基因型。 值得注意的是，E3/E4 基因型中的淀粉樣蛋白人數比例比所有未患癡呆癥的 E2/E4 基因型中的人數比例高 10%，這證明了 E2 等位基因的保護作用，在2015年的研究中并未發(fā)現這項成果。

對于臨床診斷為AD癡呆的患者，即使科學(xué)家重新計算了臨界值，淀粉樣蛋白-PET檢測到淀粉樣蛋白陽(yáng)性患者的比例依舊略高于CSF Aβ42檢測出的比例。與2015 年的報道相似，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，在A(yíng)D 癡呆癥患者中，含有淀粉樣蛋白的患者比例略有下降，從 50 歲時(shí)的 91% 到 95 歲時(shí)的 81%。但在目前的研究中，這種下降不再具有統計學(xué)意義?；加邪V呆癥的 ApoE4 攜帶者比非攜帶者大腦中產(chǎn)生淀粉樣蛋白的可能性更高，純合子的概率為 97%，雜合子的概率為 87%，非攜帶者的概率為 80%。

無(wú)論供體年齡或認知狀況如何，兩性之間的淀粉樣蛋白積累情況相似。在沒(méi)有癡呆癥的人群中，受過(guò)更多教育的人大腦中往往含有更多的淀粉樣蛋白，這表明受教育水平影響淀粉樣蛋白的產(chǎn)生；在患有 AD 癡呆癥的人群中，受教育水平同樣影響淀粉樣蛋白斑塊的產(chǎn)生，但只在60歲之前產(chǎn)生影響。

Mormino 和 Young 教授寫(xiě)道：總體而言，本研究很有價(jià)值，一方面能夠以AD早期關(guān)鍵的病理變化，即異常淀粉樣蛋白積累，來(lái)估計AD患病率。另一方面，患病率估值有助于提高對具有生物標志物陽(yáng)性個(gè)體的招募效率。但在組水平上，僅淀粉樣蛋白異常不足以表明有臨床意義。最重要的是，這項分析雖涉及19,000多人，采用了PET和CSF兩種方法對其樣本進(jìn)行檢測，但并未考慮種族和民族的影響以及組成各種種族和民族群體的個(gè)人比例，其結果不具備普適性。

加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的 Gil Rabinovici教授也表示，該項分析中94.6% 的供體都來(lái)自北美和歐洲，樣本不具有普遍性。為 AD 生物標志物研究招募更加多樣化、具有全球性和代表性的研究樣本迫在眉睫。

寧波易賽騰生物科技有限公司   李福云編譯

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Amyloid Lurks in a Third of Cognitively Normal People Over 70 | ALZFORUM