在2022年1月12日的 《EMBO》雜志上，由慕尼黑路德維希-馬克西米利安大學(xué)的 Christian Haass 教授領(lǐng)導的研究團隊報告稱(chēng)過(guò)度活化的小膠質(zhì)細胞仍可能保護大腦。在缺乏顆粒蛋白前體(GRN)的小鼠中，敲除TREM2 可以緩解神經(jīng)炎癥，但溶酶體功能以及神經(jīng)元突觸損傷會(huì )惡化。

Haass 教授表示，溶酶體損傷在小膠質(zhì)細胞過(guò)度活化之前產(chǎn)生。換句話(huà)說(shuō)，小膠質(zhì)細胞過(guò)度活化是機體為保護大腦免受溶酶體損傷影響產(chǎn)生的正常反應。如果確實(shí)是這樣，增強溶酶體活性可能就是FTD的最 佳治療策略。

比利時(shí)魯汶大學(xué)的Philip Van Damme教授稱(chēng)：這項研究說(shuō)明有效調節小膠質(zhì)細胞十分復雜困難。其次，小膠質(zhì)細胞功能障礙取決于環(huán)境、疾病種類(lèi)和疾病階段。更好地了解小膠質(zhì)細胞的神經(jīng)保護與神經(jīng)毒性特性有助于設計治療策略。

此前，Haass研究團隊發(fā)現，缺少顆粒蛋白前體會(huì )激活小膠質(zhì)細胞，增強它們的吞噬功能并分泌細胞因子，并損傷大腦(Apr 2019 conference news)。 這種表型與失去TREM2處于休眠狀態(tài)的小膠質(zhì)細胞情況正好相反 (May 2017 news)。

為了測試過(guò)度活化的小膠質(zhì)細胞是否會(huì )導致FTD大腦的損傷，Haass 與慕尼黑大學(xué)的Anja Capell 和 Dominik Paquet教授合作，通過(guò)敲除小膠質(zhì)細胞主要的調節因子TREM2來(lái)使細胞回到穩定狀態(tài)。Anika Reifschneider 教授將敲除GRN基因的小鼠與敲除TREM2的小鼠進(jìn)行雜交。TSPO PET 成像顯示（見(jiàn)下圖），敲除GRN的小膠質(zhì)細胞由過(guò)度活化回到穩定狀態(tài)。同樣，通過(guò)敲除TREM2，敲除GRN的小鼠體內與疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細胞基因表達水平也恢復到穩定狀態(tài)。

在前顆粒蛋白敲除小鼠大腦中（上），小膠質(zhì)細胞“升溫”（紅色），而在 TREM2 敲除（中）中，它們“冷卻”（藍色）。 在雙敲除（底部）中，小膠質(zhì)細胞的活性與野生型水平（灰色）相似。[Courtesy of Reifschneider et al., The EMBO Journal.]

但研究人員發(fā)現，同時(shí)敲除GRN 和 TREM2基因的小鼠情況并不理想。它們的突觸素和轉運蛋白(VGAT) 低于 GRN和TREM2單敲除的小鼠，突觸損傷程度較高，神經(jīng)變性十分嚴重。在 14 個(gè)月大時(shí)，雙基因敲除小鼠腦脊液中的神經(jīng)絲輕鏈 (NfL)是GRN單敲除小鼠的三倍。

此外，腦葡萄糖代謝水平是大腦健康的另一個(gè)衡量標準，而雙敲除小鼠與單敲除GRN的小鼠腦葡萄糖代謝水平都比較低下。且雙敲除的小鼠也具有與敲除GRN小鼠相同的溶酶體缺陷，盡管許多溶酶體基因處于過(guò)表達狀態(tài)，但脂褐質(zhì)仍在積累(Jul 2017 news; Sep 2020 news)。

為了找出為什么雙敲除小鼠與敲除GRN的小鼠的情況一樣嚴重甚至更嚴重，研究人員對它們的大腦基因表達譜進(jìn)行比較分析。研究發(fā)現，雙敲除小鼠的神經(jīng)炎癥或突觸修剪基因沒(méi)有增加，表明這些癥狀沒(méi)有特異性觸發(fā)。其次，敲除GRN小鼠大腦中過(guò)度活化的小膠質(zhì)細胞提供了一些防止神經(jīng)變性的保護，這種保護在敲除TREM2的小鼠大腦中沒(méi)有產(chǎn)生。波士頓布萊根婦女醫院的 Oleg Butovsky 教授對該結果表示質(zhì)疑，他指出脂質(zhì)功能障礙和突觸健康可能完全獨立于 TREM2 和小膠質(zhì)細胞過(guò)度活化。并且他建議通過(guò)抗體進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細胞，來(lái)研究這是否能改善大腦功能。

新生成的抗體（品紅色）結合在 TREM2 的Ig環(huán)上，阻斷細胞內信號傳導。[Courtesy of Reifschneider et al., The EMBO Journal.]

小鼠模型中的發(fā)現是否適用于人類(lèi)細胞呢？Haass及其同事使用具有致病性 GRN突變患者的巨噬細胞以及敲除GRN的iPSC誘導小膠質(zhì)細胞進(jìn)行研究。南舊金山Denali Therapeutic的Kathryn Monroe教授及其同事發(fā)現了兩種不同的抗體，它們阻斷了細胞內 TREM2 信號傳導并促進(jìn)了其可溶性片段的脫落（見(jiàn)上圖）。這兩種細胞模型中的抗體與小鼠模型中敲除TREM2對小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的影響相似?；虮磉_恢復到近乎穩定狀態(tài)，但溶酶體功能障礙仍然存在。

Haass 教授指出，盡管開(kāi)發(fā)實(shí)驗中大多數抗體都會(huì )激活受體，并不適合治療顆粒蛋白缺乏的 FTD，但這些抗體仍然是重要的研發(fā)方向。 (Mar 2020 news; Jun 2020 news).其次，通過(guò)降低 TREM2 信號傳導的方法，研究人員現在可以解決新問(wèn)題，特別是通過(guò)比較分別用激動(dòng)劑和拮抗劑抗體治療的小膠質(zhì)細胞的基因表達譜發(fā)現，用拮抗性抗體處理的小膠質(zhì)細胞可以恢復到穩態(tài)。

此前，Haass教授擔心用 TREM2 抗體激活小膠質(zhì)細胞可能會(huì )將它們困在過(guò)度活化的狀態(tài)。這會(huì )使 TREM2 成為一個(gè)風(fēng)險程度比較高的基因。但Haass教授說(shuō)：“現在我們知道小膠質(zhì)細胞可以來(lái)回切換。這對抗體治療來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息?！?/span>

寧波易賽騰生物科技有限公司 李福云編譯

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In Frontotemporal Dementia Model, Do Riled-Up Microglia Help? | ALZFORUM

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