2021年12月16日發(fā)表在《Nature Neuroscience》上的一篇論文中，佛羅里達州杰克遜維爾梅奧診所的Long-Jun Wu 教授領(lǐng)導的研究團隊報告稱(chēng)，TREM2促進(jìn)了小膠質(zhì)細胞對TDP-43的反應。在沒(méi)有受體的情況下，小膠質(zhì)細胞無(wú)法進(jìn)行吞噬，TDP-43 聚集加劇進(jìn)一步產(chǎn)生運動(dòng)障礙，最終會(huì )導致死亡。 更重要的是，研究人員發(fā)現，在細胞培養、小鼠模型甚至死于 ALS 的人體中，TREM2與細胞外TDP-43結合，小膠質(zhì)細胞使用 TREM2 來(lái)感知TDP-43病理學(xué)，小膠質(zhì)細胞受體的突變可能會(huì )降低這種功能以及減弱神經(jīng)保護作用。
TREM2被稱(chēng)為惡作劇型傳感器，它引發(fā)小膠質(zhì)細胞對 Aβ、tau蛋白和其他神經(jīng)元損傷標志物的反應。TREM2中R47H變體增加個(gè)體患 AD 的風(fēng)險，使小膠質(zhì)細胞成為AD發(fā)病機制的核心參與者。小膠質(zhì)細胞與其他神經(jīng)退行性疾病也密切相關(guān)，包括肌萎縮側索硬化癥（ALS）和額顳葉癡呆 （FTD）。TDP-43是ALS神經(jīng)病理學(xué)的主要致病因素之一，研究發(fā)現在細胞模型、小鼠模型以及死于 ALS 的人體中，TREM2與細胞外的TDP-43相結合。
Manling Xie和Yong Liu教授及其同事深入研究了TREM2如何影響小膠質(zhì)細胞對 TDP-43的反應。實(shí)驗中，研究人員給新生小鼠注射了一種表達野生型人類(lèi)TDP-43的腺相關(guān)病毒（AAV）。過(guò)表達AAV產(chǎn)生的人源蛋白質(zhì)迅速推動(dòng)了TDP-43核和細胞質(zhì)內含物的形成。這些小鼠在2 周大時(shí)，倒掛時(shí)會(huì )緊握后肢，這是運動(dòng)神經(jīng)元持續退化的標志。在 5 周大時(shí)，它們的運動(dòng)皮層中喪失了大約四分之一的神經(jīng)元。在10周大時(shí)，發(fā)現這些小鼠很難平衡。 大約70%的小鼠在最初的2個(gè)月內存活了下來(lái)，許多幸存的小鼠在成年后恢復了部分運動(dòng)功能。而敲除TREM2的小鼠有更多的 TDP-43 病理，幼年時(shí)出現運動(dòng)障礙，并失去更多的神經(jīng)元，退化表型也變得越來(lái)越快，只有大約 25% 的小鼠在最初的 2 個(gè)月中幸存下來(lái)，且他們的身體持續受損。同時(shí)Long-Jun Wu教授指出，在沒(méi)有 TDP-43 過(guò)度表達的情況下，與野生型小鼠相比，TREM2 敲除不會(huì )出現行為或運動(dòng)障礙以及其他任何健康問(wèn)題。
研究人員懷疑低于標準的小膠質(zhì)細胞反應是TREM2基因敲除的小鼠中導致嚴重疾病的主要原因，對此，科學(xué)家們仔細研究了小膠質(zhì)細胞如何對 TDP-43做出反應。 在野生型小鼠中，TREM2激活小膠質(zhì)細胞進(jìn)行反應，其特征是 IBA1、CD206、CD11c、F4-80 和轉化生長(cháng)因子-β (TGFβ) 表達水平上調，CX3CR1 表達水平下調。 在敲除TREM2的小鼠中，細胞保持穩態(tài)。 更重要的是，研究人員發(fā)現，雖然野生型小鼠中的小膠質(zhì)細胞很容易吞噬 TDP-43 聚集體，但敲除TREM2 基因的小膠質(zhì)細胞對TDP-43 聚集體的吞噬能力低下，實(shí)驗小鼠體內TDP-43 積累的程度較高（如下圖）。
在過(guò)表達人 TDP-43 的野生型小鼠（左）中，小膠質(zhì)細胞表達 Iba1（紅色）并內化 TDP-43（綠色）。 在 TREM2 敲除（右）中，小膠質(zhì)細胞表達較少的 Iba1 并且不攝取蛋白質(zhì)。[Courtesy of Xie et al., Nature Neuroscience, 2021.]
小膠質(zhì)細胞通過(guò)何種通路應對 TDP-43 病理反應，以及 TREM2 如何參與該過(guò)程？ 之前的研究發(fā)現，充滿(mǎn) TDP-43 內含物的神經(jīng)元會(huì )分解細胞外囊泡中功能失調的蛋白質(zhì)，這些可以在 ALS 和 FTD 患者的腦脊液中檢測到（Steinacker 等，2008）。 研究人員假設小膠質(zhì)細胞可能會(huì )通過(guò) TREM2 以某種方式感知這種細胞外的TDP-43。 為了解決這個(gè)問(wèn)題，他們首先研究了 TREM2 是否與 TDP-43 相互作用。研究發(fā)現這兩種蛋白質(zhì)在以下幾種情況下會(huì )結合在一起：人類(lèi) iPSC 誘導神經(jīng)元中、在過(guò)表達人類(lèi) TDP-43 的小鼠中以及在表達 TDP-43 突變形式的 ALS 轉基因小鼠模型中。 值得注意的是，研究人員還在A(yíng)LS患者的脊髓裂解物中檢測到 TDP-43 和 TREM2 復合物。
使用基于每種蛋白質(zhì)結構特征的計算模擬，研究人員預測它們相互作用的方式是：TREM2 細胞外結構域鎖定在 TDP-43 低復雜性結構域中的殘基 333-402 上。這些發(fā)現提出了一種可能性，即小膠質(zhì)細胞通過(guò)TREM2感知由患病神經(jīng)元噴出的細胞外形式的TDP-43。TREM2 就會(huì )向小膠質(zhì)細胞發(fā)出信號，并激活小膠質(zhì)細胞。但TREM2 中的不同突變（包括與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的突變）如何影響TDP-43的結合，還有待觀(guān)察。
Chen和Colonn教授表示:這項研究開(kāi)辟了一個(gè)令人興奮的新領(lǐng)域，這對于后續研究十分重要。 然而，他們指出 TREM2 是否是 ALS 的風(fēng)險基因仍有爭議，并且在確實(shí)發(fā)現聯(lián)系的研究中，是 R47H 變異增加了 ALS 風(fēng)險，但當前研究中并沒(méi)有發(fā)現TREM2 和 TDP-43相互作用中存在 R47 殘基。 他們寫(xiě)道：“驗證晶體結構相互作用的未來(lái)研究將十分重要?！?/span>
寧波易賽騰生物科技有限公司 李福云編譯
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TREM2 Latches Onto TDP-43, Spurs Neuroprotective Microglial Mop-Up? | ALZFORUM
