臨床醫生通常根據腦脊液中Aβ42的含量來(lái)衡量一個(gè)人患阿爾茨海默病的風(fēng)險程度，但目前尚不清楚較短的肽片段在這方面會(huì )產(chǎn)生哪些影響。在2021年12月22日的《 Neurology》中，瑞典隆德大學(xué)Oskar Hansson教授領(lǐng)導的研究團隊報告稱(chēng)，Aβ38含量高可以預防AD并減緩認知能力下降。根據集落刺激因子（CSF）磷酸化tau181/Aβ42比率，在確定患有早期阿爾茨海默病的患者中，CSF Aβ38含量較高的患者在簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）中認知能力下降較慢，并且不太可能在四年后被診斷出患有老年癡呆癥。而無(wú)論 APOE 基因型、疾病階段、CSF Aβ42和p-tau181濃度如何，對該結果沒(méi)有影響。 這一發(fā)現支持淀粉樣蛋白假說(shuō)，并推動(dòng)開(kāi)發(fā)γ-分泌酶調節劑，該調節劑限制 Aβ42 的產(chǎn)生，促進(jìn)較短的肽片段產(chǎn)生。

慕尼黑德國神經(jīng)退行性疾病中心的 Christian Haass教授寫(xiě)道：“盡管目前尚不清楚影響機制，但這是一個(gè)非常重要的發(fā)現，它將高含量的Aβ38與兩個(gè)獨立研究中認知能力減緩下降現象聯(lián)系起來(lái)?！北壤麜r(shí)魯汶大學(xué)的 Lucia Chavez Guttierez教授表示：從臨床角度出發(fā)，這項研究支持了一種假設，即較短的Aβ肽與較長(cháng)的Aβ肽的比例較低，這在一定程度上增加了淀粉樣蛋白毒性和致病性。

之前的研究發(fā)現，腦脊液中的Aβ42含量與大腦中的淀粉樣斑塊負荷相關(guān)(Nov 2021 conference news; Oct 2021 news)。由于粘性更強， Aβ42比短的Aβ肽（如 Aβ40 和 Aβ38）更容易纏結形成斑塊，后者往往存在于可溶于大腦的間質(zhì)液中。而在小鼠模型中，Aβ40 和 Aβ38 僅結合到由Aβ42纏結形成的斑塊中(Jun 2021 news)。 鑒于A(yíng)β肽之間的這種相互作用，研究人員想了解 Aβ38 濃度是如何與認知能力下降和 AD 患病風(fēng)險相關(guān)的。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，Nicholas Cullen教授比較了CSFp-tau181/Aβ42 比率高于臨床前AD臨界值患者的CSF生物標志物、人口統計數據和簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）數據。 在瑞典BioFINDER研究中338名和ADNI研究中318名符合條件的供體中，71 人表現出對記憶喪失的擔憂(yōu)，342 人患有輕度認知障礙，243 人被診斷出患有 AD 。

在控制年齡、性別、受教育年限、APOE4 基因型、臨床診斷、 CSF Aβ42和p-tau181 濃度進(jìn)行研究后，研究人員發(fā)現，在平均四年的隨訪(fǎng)中，較高的基線(xiàn)Aβ38含量與MMSE評分下降減緩相關(guān)（見(jiàn)下圖）。

在 BioFINDER（藍色）和 ADNI（紅色）隊列中，CSF Aβ38 濃度與單獨調整人口統計（頂部）、人口統計和 CSF Aβ42（中間）或人口統計和 CSF p-tau181（底部）后 MMSE 的認知衰退較慢相關(guān) [Courtesy of Cullen et al., Neurology, 2021.]。

Aβ38與認知能力下降減緩之間的這種相關(guān)性是如何產(chǎn)生的呢？澳大利亞墨爾本大學(xué)的Colin Masters教授表示：會(huì )不會(huì )是較高的Aβ38和Aβ42值是因為樣本取自疾病較輕的供體。 換句話(huà)說(shuō)，CSF Aβ38是否與Aβ42一樣，只是反映了大腦中的淀粉樣斑塊負荷？對此，Hansson教授解釋說(shuō)：“Aβ38含量與認知能力下降之間的相關(guān)性與疾病程度和患者腦脊液中Aβ42含量無(wú)關(guān)。一個(gè)患者的 CSF Aβ38 含量越高，無(wú)論其 Aβ42含量如何，他們的臨床惡化速度越慢?！?/span>

CSF Aβ38與AD患病風(fēng)險之間有何關(guān)系？調整與認知能力下降之間的相關(guān)的CSF p-tau181后，Aβ38高的兩個(gè)研究隊列中的人在四年后的隨訪(fǎng)中被臨床診斷為癡呆的可能性降低了 45%。僅調整人口統計數據或調整人口統計數據和Aβ42后，這種風(fēng)險基本保持不變（見(jiàn)下圖）。

在 BioFINDER（藍色）和 ADNI（紅色）中，在調整人口統計學(xué)數據和 CSF p-tau181（底部）后，高 CSF Aβ38 與較低的癡呆風(fēng)險相關(guān)。 僅調整人口統計數據（頂部）或人口統計數據和 Aβ42（中間）后，相關(guān)性較弱。[Courtesy of Cullen et al., Neurology, 2021.]。

     研究人員還研究了CSF Aβ40是如何產(chǎn)生影響的。與Aβ38一樣，如果他們的基線(xiàn) Aβ40存在水平較高，兩個(gè)研究隊列中的人下降速度較慢，并且不太可能患老年癡呆癥。

總而言之，盡管患有AD病理學(xué)，但腦脊液中短 Aβ肽含量高的患者在一定程度上可以減緩認知能力下降。在藥物研究上，作者認為γ-分泌酶調節劑將產(chǎn)生 Aβ較長(cháng)的肽片段轉變?yōu)樯奢^短的肽片段上。倫敦癡呆癥研究所的 Bart de Strooper 教授對此表示贊同，他表示：雖然不排除 Aβ38 具有直接保護作用，但更準確的解釋是 Aβ38 水平的增加反映了γ-分泌酶導致長(cháng) Aβ42以及更長(cháng)的肽減少。

γ-分泌酶調節劑 (GSM) 可以將產(chǎn)生Aβ42 轉移到產(chǎn)生Aβ38，同時(shí)保持 Aβ 的總量穩定，完全避免抑制酶的脫靶效應(Aug 2013 news; Sep 2011 news; Apr 2011 conference news)。 據報道，雖然有些抑制酶在健康成人中是安全的，但由于沒(méi)有一個(gè)實(shí)驗達到第Ⅲ階段，它們的功效目前尚不完全清楚(Jun 2019 news)。

例如，輝瑞的 GSM PF-06648671 將生產(chǎn)較長(cháng)的Aβ肽轉變?yōu)楫a(chǎn)生較短的Aβ肽，并且該過(guò)程在多項Ⅰ期研究中被證明是安全的(Ahn et al., 2020)。 不過(guò)，意大利卡塔尼亞大學(xué)的Agata Copani教授指出，增加較短 Aβ肽片段的數量存在不確定性。 增加易聚集肽的濃度，如 Aβ37 和 Aβ38，可能有利于它們的自組裝，產(chǎn)生不可預測的結果。 因此輝瑞在 2018 年放棄神經(jīng)病學(xué)研究時(shí)停止了其 GSM 的臨床開(kāi)發(fā)。但研究人員認為這些調節劑值得更多關(guān)注。 Haass 教授也表示非常希望二十五年精彩的γ-分泌酶研究不會(huì )被遺忘，而是繼續研究給其帶來(lái)新的生命力。

寧波易賽騰生物科技有限公司  李福云編譯

原文鏈接：

Does More Aβ38 Mean Less Cognitive Decline in Alzheimer’s? | ALZFORUM

https://www.alzforum.org/news/research-news/does-more-av38-mean-less-cognitive-decline-alzheimers