在11月22日的《JAMA Neurology》中，由羅德島州普羅維登斯布朗大學(xué)的Stephen Salloway教授領(lǐng)導的研究人員正式公布了aducanumabⅢ期EMERGE和ENGAGE試驗數據，該數據主要反映了aducanumab（商品名Aduhelm）引起淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的發(fā)病頻率和嚴重程度。經(jīng)數據分析發(fā)現，最 高劑量組中有41%發(fā)展出ARIA，對照組中僅占10%。大多數病例無(wú)癥狀或是癥狀輕微，但其中1%的患者產(chǎn)生了嚴重的副作用，造成長(cháng)期傷害，需要住院治療。

在兩項Ⅲ期試驗中，ARIA的發(fā)病率隨著(zhù)劑量的增加而上升。在使用10mg/kg（批準用于臨床的劑量）時(shí)，35%的患者發(fā)展出被稱(chēng)為ARIA-E的腦水腫，而安慰劑組的發(fā)病率僅為2.7%。此外，大約40%的ARIA-E患者也患有被稱(chēng)為ARIA-H的腦微出血。沒(méi)患ARIA-E的ARIA-H患者發(fā)病頻率較低，約占總體的8%。服用高劑量的患者中大約有6%因ARIA-E或ARIA-H停止治療。

另外，試驗發(fā)現四分之三的ARIA病例并無(wú)明顯癥狀，僅在磁共振成像（MRI）上檢測到。而有癥狀的病例中，三分之二的患者表現為輕微癥狀，包括頭痛、意識混亂、頭暈和惡心。且大多數病例在16周內可以得到解決。在試驗中，年齡、性別、疾病分期或使用血液稀釋劑等因素不影響ARIA-E的發(fā)病率。相比之下，在研究基線(xiàn)時(shí)ARIA-H患者ARIA-E發(fā)病的風(fēng)險幾乎增加了一倍。APOE基因型同樣具有很大的影響，ARIA-E發(fā)病率在非攜帶者中為20%，攜帶者者雜合子中為36%，純合子中為66%。對于A(yíng)RIA-H的發(fā)病率，APOE基因型和基線(xiàn)ARIA-H沒(méi)有影響，但年齡因素影響較大。

紐約市哥倫比亞大學(xué)的Adam Brickman教授對兩項試驗停止兩年半后療效數據仍未發(fā)表的事實(shí)感到遺憾。Brickman教授表示在臨床實(shí)踐中，有更多的患者會(huì )接受治療，可能做不到全面監測，ARIA的病例情況可能會(huì )更嚴重。而且這些試驗缺乏多樣性，結果也無(wú)法適用于其他患者。此外科學(xué)家不僅可以評審同行發(fā)表的論文，也可通過(guò)訪(fǎng)問(wèn)并分析原始數據，來(lái)審查療效和安全性。新報告中一個(gè)最重要的問(wèn)題是ARIA和基線(xiàn)腦血管狀態(tài)是否會(huì )降低臨床療效，加速認知能力下降。他說(shuō)：“我們很難對神經(jīng)影像學(xué)異常做出積極的評價(jià)，也無(wú)法知道這帶來(lái)的長(cháng)期后果是什么?！?/span>

基于A(yíng)duhelm第3階段的試驗數據，歐洲藥品管理局（EMA）于12月16日措辭簡(jiǎn)潔的拒絕了Biogen和Eisai公司對Aduhelm的營(yíng)銷(xiāo)申請。EMA指出，兩項3期試驗的臨床結果相互矛盾，并且aducanumab具有腦腫脹和腦微出血的風(fēng)險，這些風(fēng)險在臨床實(shí)踐中可能無(wú)法得到充分防范。"EMA的最終觀(guān)點(diǎn)是：Aduhelm的效果并沒(méi)有超過(guò)其風(fēng)險，現階段不予通過(guò)其營(yíng)銷(xiāo)申請。 對此結果，Biogen公司表示將會(huì )提出上訴，EMA將在60天的時(shí)間內做出最終決定。

此前，根據美國食品和藥物管理局加速批準的要求，Biogen公司宣布將對aducanumab進(jìn)行驗證性試驗的計劃（2021年6月新聞）。在12月16日的新聞稿中，該公司宣布計劃于2022年5月參加全球安慰劑對照臨床試驗，意在讓1300名患有早期阿爾茨海默病的患者服用該藥物18個(gè)月，預計在2026年取得成果。

寧波易賽騰生物科技有限公司  李福云編譯

參考鏈接：

Aduhelm Phase 3 Data: ARIA Is Common, Sometimes Serious | ALZFORUM

European Regulators Turn Down Aduhelm; Price Drops | ALZFORUM