10月29日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)步》雜志上一篇關(guān)于化學(xué)動(dòng)力學(xué)的研究論文表明阿爾茨海默病腦組織中tau蛋白種子的復制速率決定了tau蛋白積累速率。英國劍橋大學(xué)Tuomas Knowles和David Klenerman教授以及波士頓麻省總醫院的Bradley Hyman教授領(lǐng)導的研究團隊構建Tau蛋白聚集的動(dòng)力學(xué)模型并將其應用到多個(gè)實(shí)驗數據源中，測量從人腦樣本中提取的tau蛋白種子并對活體tau蛋白進(jìn)行PET成像。

科學(xué)家們研究發(fā)現，從Braak第三階段開(kāi)始，區域間tau蛋白的擴散對tau蛋白的積累影響較小。相反，每個(gè)區域內tau蛋白聚集體的局部復制似乎是tau蛋白積累速率的限制因素。報告表明，大腦皮質(zhì)中tau蛋白的總和平均需要5年時(shí)間才能翻倍。值得注意的是，研究結果發(fā)現，在Braak III階段，tau蛋白聚集體已經(jīng)廣泛分布于整個(gè)新皮層，而不是僅僅從內嗅皮層開(kāi)始進(jìn)行朊病毒樣分裂。

Knowles教授表示這項研究目的是為了探索AD患者大腦中導致tau蛋白聚集的原因。為了解決這個(gè)問(wèn)題，Georg Meisl領(lǐng)導的研究團隊首先構建了tau蛋白積累過(guò)程的數學(xué)模型。該模型解釋了tau蛋白聚集率以及在整個(gè)大腦中的擴散率。但是該模型無(wú)法解釋擴散的機制，并且僅限于分析大腦區域之間的擴散，而不是特定區域內細胞之間的擴散。

圖1 tau蛋白積累示意圖 在傳播的概念中（左上角），tau種子從一個(gè)區域移動(dòng)到另一個(gè)區域，復制包括種子的局部生長(cháng)和繁殖。（Meisl 等人提供, 2021年《科學(xué)進(jìn)步》）

大腦皮層中tau蛋白聚集體的積累是否受到tau蛋白擴散或復制的限制？為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員借助一個(gè)同時(shí)考慮復制和擴散的數學(xué)方程，在模型中插入了不同種類(lèi)的實(shí)驗數據。研究的數據表明，在Braak III期，tau蛋白聚集體的分布發(fā)生了根本性的變化，此時(shí)tau蛋白聚集體開(kāi)始在內側顳葉以外和新皮質(zhì)被檢測到。因為臨床癥狀也開(kāi)始于這一階段，研究人員在他們的方程中將Braak III期指定為“T=0”，并從這一階段開(kāi)始模擬tau蛋白動(dòng)力學(xué)。

他們發(fā)現，只有當系統受到復制限制時(shí)，實(shí)驗數據才與動(dòng)力學(xué)模型緊密吻合。換句話(huà)說(shuō)，tau蛋白在整個(gè)大腦中的積累可以通過(guò)每個(gè)區域內tau蛋白種子的復制速率來(lái)解釋?zhuān)皇峭ㄟ^(guò)區域間tau蛋白種子的傳播速率來(lái)解釋。

圖2 什么限制tau蛋白積累？利用實(shí)驗數據，科學(xué)家們模擬了哪個(gè)過(guò)程決定了tau蛋白在人腦中的積累。在一種情況下，擴散限制了tau蛋白的積累(左)。在另一種情況下，復制決定了積累的速度(右)。[由Meisl等人提供，2021年《科學(xué)進(jìn)步》。]

接下來(lái)，科學(xué)家們使用建立的模型從Braak III期開(kāi)始計算不同腦區tau蛋白聚集體的倍增時(shí)間，但計算比較緩慢，因為tau蛋白種子平均每5年翻倍，這導致所使用的實(shí)驗數據集需要三年到九年不等。然而，不管tau蛋白是如何通過(guò)接種試驗、免疫細胞化學(xué)或PET進(jìn)行測量的，該模型始終發(fā)現tau蛋白聚集體在數年內復制。這意味著(zhù)，在Braak III期后，tau蛋白累積的總體速率由復制速率決定，而抑制復制將最 大程度地減慢整個(gè)過(guò)程。

如果一個(gè)tau蛋白種子需要很長(cháng)時(shí)間翻倍，那么隨著(zhù)AD的發(fā)展，大腦新皮質(zhì)是如何充滿(mǎn)纏結的呢？研究人員表明，對此的唯 一解釋是，到了Braak III期，tau蛋白種子已經(jīng)廣泛分布在整個(gè)新皮質(zhì)，隨著(zhù)疾病的惡化，它們在那里繼續形成并在局部復制。

那么這些tau蛋白聚集體最初是如何到達那里的（無(wú)論是通過(guò)在Braak第三階段之前發(fā)生的擴散，還是通過(guò)每個(gè)區域的從頭聚集），這項研究無(wú)法解決這個(gè)問(wèn)題，還需要科學(xué)家們繼續深入研究。而根據此次研究發(fā)現，限制局部tau蛋白種子復制為控制阿爾茲海默癥期間tau蛋白積累提供了一種新的治療方案。

寧波易賽騰生物科技有限公司 周梓健編譯 

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 Doubling of Tau Seeds, Not Spread, Sets Pace of Tauopathy in Alzheimer's | ALZFORUM