紐約威爾·康奈爾醫學(xué)院(Weill Cornell Medical College)Li Gan教授領(lǐng)導的團隊于12月1日在《科學(xué)轉化醫學(xué)》上發(fā)表的一項研究表明，TREM2可能會(huì )使阿爾茨海默病患者的小膠質(zhì)細胞亞群往促炎方向發(fā)展。在那些死于A(yíng)D的患者中，AD風(fēng)險突變基因攜帶者比非攜帶者具有更多促炎傾向的小膠質(zhì)細胞。
科研人員將人類(lèi)基因TREM2敲入小鼠中進(jìn)行研究，得出了類(lèi)似的結論。研究發(fā)現，在表達單拷貝R47H突變體的tau蛋白病小鼠中，促炎性小膠質(zhì)細胞擴增并且記憶缺陷惡化。而值得注意的是，TREM2風(fēng)險變量只會(huì )使雌性小鼠情況加重?？茖W(xué)家們認為這種變異的危害很大程度上與Akt的下游激活有關(guān)，并能夠通過(guò)用小分子阻斷激酶來(lái)阻止這種有害影響?？傊?，他們的研究結果描繪了一副復雜的、性別特異性畫(huà)面，展示了TREM2如何影響小膠質(zhì)細胞功能和疾病。
Alzforum在2019年7月一場(chǎng)重要會(huì )議上介紹了他們團隊關(guān)于TREM2的研究結果。當時(shí)，Gan分享了TREM2基因敲入小鼠的初步發(fā)現，該小鼠表達了普通（TREM2-CV）或風(fēng)險變體（TREM2-R47H）的單拷貝，并與野生型或P301S tau背景小鼠雜交。Gan報告說(shuō)，在雌性小鼠中，R47H突變體的單個(gè)拷貝的表達促進(jìn)了一些疾病相關(guān)小膠質(zhì)細胞（DAM）特征基因的小膠質(zhì)細胞亞群的擴增。R47H突變體同樣加劇了雌性Tau蛋白病小鼠的記憶缺陷。奇怪的是，雄性tau蛋白病的小鼠具有相似數量的DAM樣小膠質(zhì)細胞和相似的記憶缺陷，無(wú)論它們表達哪種TREM2變體。
圖1 DAM簇：在小鼠中，表達P301S tau和R47H TREM2的小膠質(zhì)細胞（紅色）將基因表達轉向DAM（綠色）。[由Sayed等人提供，《科學(xué)轉化醫學(xué)》]
在這篇論文中，研究人員Faten-Sayed和Lay Kodama及其同事深入了他們在TREM2基因敲入小鼠中的小膠質(zhì)細胞研究，并研究了R47H-TREM2如何影響AD患者的小膠質(zhì)細胞。因為只有雌性小鼠受TREM2突變體表達的影響，研究人員將其用于小膠質(zhì)細胞的單核轉錄組學(xué)研究。
他們從單獨表達小鼠TREM2或R47H-TREM2突變體復制體的小鼠海馬中分離出小膠質(zhì)細胞，這兩種背景均為野生型或P301S。他們檢測到兩種不同的小膠質(zhì)細胞轉錄簇。雖然在所有四種基因型的小鼠中都發(fā)現了轉錄簇1，但轉錄簇2主要出現在tau蛋白?。≒301S）小鼠中。第二個(gè)轉錄簇的特點(diǎn)是幾個(gè)DAM基因上調，包括ApoE、Itgax、Lpl、Axl和Cst7，以及一組干擾素反應基因。在表達R47H-TREM2單拷貝的雌性tau蛋白病小鼠中，簇2 DAM基因上調更多（見(jiàn)圖1）。
進(jìn)一步的實(shí)驗表明，在tau蛋白病環(huán)境中，R47H-TREM2突變體通過(guò)Nfkβ和Akt途徑上調下游信號。特別是Akt的激活，引起了小膠質(zhì)細胞的許多促炎癥反應。事實(shí)上，用Akt抑制劑MK-2206對雌性R47H-TREM2 tau蛋白病小鼠進(jìn)行慢性治療，抑制小膠質(zhì)細胞的DAM樣炎癥亞群表達，并保護了突觸（見(jiàn)圖2）。默克公司此前曾在癌癥方面試驗過(guò)MK-2206，但沒(méi)有成功。
圖2 Akt抑制：表達單拷貝R47H TREM2突變體的小鼠差異表達318個(gè)基因（右圖）。用MK2206阻斷Akt可以逆轉這種基因表達模式。[由Sayed等人提供，《科學(xué)轉化醫學(xué)》]
總之，研究結果表明，R47H突變體不是簡(jiǎn)單地阻礙TREM2的功能，而是增強了特定的信號通路，從而增強了小膠質(zhì)細胞亞群的破壞性促炎反應。
R47H突變體對人也有同樣的作用嗎？研究人員通過(guò)對46名死于A(yíng)D的患者（包括24名R47H-TREM2攜帶者）的中額葉皮質(zhì)組織進(jìn)行單核RNA測序來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。樣本根據年齡、tau負荷以及患者的損傷程度進(jìn)行匹配。來(lái)自263672個(gè)細胞核的數據描繪了大腦中主要細胞類(lèi)型的簇。
首先，與小鼠實(shí)驗不同，R47H突變體與男性和女性所有細胞類(lèi)型的轉錄差異相關(guān)?？茖W(xué)家們統計了表達差異最 大的基因，性別差異最 大的是小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。在20461個(gè)小膠質(zhì)細胞核中，相比于男性，R47H突變體誘導更多的女性上調免疫激活途徑，而抑制了女性的代謝途徑。
研究人員確定了七個(gè)表達高水平小膠質(zhì)細胞標志物的細胞轉錄簇。其中只有一個(gè)MG4轉錄簇在R47H載體中明顯更高（見(jiàn)圖3）。值得注意的是，在七個(gè)子集群中，MG4大部分與DAM特征非常相似。在MG4細胞中增加了多種免疫途徑，包括通過(guò)Nfk?傳遞TNF-α信號，其他炎癥反應途徑和Akt激活。男性和女性R47H攜帶者的MG4數量略有增加，盡管具有統計學(xué)意義，但攜帶者和非攜帶者之間的MG4數量差異很小。Gan認為這種差異是有意義的，特別是所有樣本都來(lái)自于死于A(yíng)D的人。
圖3 風(fēng)險簇：在具有TREM2 R47H風(fēng)險突變體的AD患者中，小膠質(zhì)細胞簇MG4略大于具有普通變異體的患者。[由Sayed等人提供，《科學(xué)轉化醫學(xué)》]
這一發(fā)現提供了一個(gè)關(guān)于R47H-TREM2突變體如何影響AD患者小膠質(zhì)細胞功能的尸檢回顧。雖然該領(lǐng)域的主流觀(guān)點(diǎn)認為R47H阻礙了TREM2的受體功能，但Gan的數據表明該突變體的作用更為復雜。TREM2既是Aβ和磷脂等配體的受體，也是從細胞表面脫落的配體。Gan認為，這種突變可能會(huì )對TREM2活動(dòng)的這些方面產(chǎn)生不同的影響。
同樣，先前的研究也發(fā)現，TREM2缺乏在淀粉樣變和tau蛋白病模型中以及在疾病的不同階段發(fā)揮不同的作用。
那么這種變突變在男性和女性身上的影響有什么不同？Gan指出，尤其是對于免疫細胞—小膠質(zhì)細胞，男性和女性的轉錄反應不同，因此R47H-TREM2如何調節他們對不同損傷的反應，包括Aβ和tau積累，預計會(huì )有所不同。Gan的研究小組正在研究R47H如何以不同的方式影響兩性的小膠質(zhì)細胞功能，并尋找共同的效應，如加速激活Akt，因為這些可能指向共同的治療策略。
寧波易賽騰生物科技有限公司 龍珠編譯
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TREM2 Risk Variant Eggs on Clique of Microglia in AD Brain | ALZFORUM
