2022年4月4日加州大學(xué)舊金山分校的Lea Grinberg和Thomas Neylan教授領(lǐng)導團隊在JAMA Neurology發(fā)表研究報告表明阿爾茨海默?。ˋD）患者促清醒神經(jīng)元（wake-promoting neurons）退化與其夜間睡眠時(shí)間延長(cháng)呈正相關(guān)。而進(jìn)行性核上性麻痹病(PSP)患者（一種tau蛋白?。┮蚱浔Ａ袅舜偾逍焉窠?jīng)元從而導致睡眠障礙。與一直受到重視的促睡眠神經(jīng)元在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用的理論不同，以上研究讓科學(xué)家們意識到促清醒神經(jīng)元在神經(jīng)退行性疾病中也發(fā)揮著(zhù)重要的作用。
斯坦福大學(xué)的Luis de Lecea教授和賓夕法尼亞大學(xué)費城分校的Sigrid Veasey教授均認為以上研究證實(shí)了神經(jīng)退行性疾病會(huì )影響促清醒相關(guān)神經(jīng)回路。同時(shí)Sigrid Veasey還希望了解神經(jīng)退行性疾病引起的睡眠差異是由神經(jīng)元活性的變化造成，而非神經(jīng)元缺失造成。對于神經(jīng)退行性疾病，目前大量的研究多關(guān)注于神經(jīng)元缺失、神經(jīng)元間的連通性喪失和神經(jīng)元功能喪失帶來(lái)的影響，忽略了功能障礙的重要作用。在一定條件下，神經(jīng)元功能障礙可能會(huì )導致促清醒神經(jīng)元過(guò)度活躍，而PSP可能就屬于這一種情況。Luis de Lecea教授最近的研究結果提出和Sigrid Veasey教授一致的觀(guān)點(diǎn)。該研究表明年老的小鼠有少而過(guò)度興奮的促食欲素能（orexinerger）神經(jīng)元，正是這些過(guò)渡興奮的神經(jīng)元造成了睡眠不足。
在A(yíng)D早期，患者大腦皮層下的促進(jìn)清醒神經(jīng)元就逐漸開(kāi)始出現退化。眾所周知，大腦中藍斑(LC)、下丘腦外側區(LHA)和結節乳頭核(TMN)這三個(gè)微小區域的神經(jīng)元分別產(chǎn)生去甲腎上腺素、食欲素和組胺。這三者都能幫助人們保持清醒(如下圖所示)。先前的一項尸檢研究表明PSP患者這些區域神經(jīng)元沒(méi)有出現退化，而AD患者的這些區域神經(jīng)元早期即出現了退化。
藍斑(LC)、下丘腦外側區(LHA)和結節乳頭核(TMN)的神經(jīng)元分別通過(guò)釋放去甲腎上腺素、增食欲素和組胺來(lái)保持清醒。[Courtesy of Oh et al., JAMA Neurology, 2022.]
為了探究AD患者的嗜睡與神經(jīng)元退化的關(guān)系，研究團隊對10名AD患者和9名PSP患者的神經(jīng)元數量進(jìn)行了對比分析。研究團隊尸檢并統計了患者LC、LHA和TMN中總神經(jīng)元和磷酸化有活性的tau神經(jīng)元的數量，再追查患者死前3.5年左右晚上的總睡眠時(shí)間、清醒時(shí)間以及處于每個(gè)睡眠階段時(shí)間的監測結果，并結合患者的年齡、性別、以及去世時(shí)間等因素進(jìn)行了綜合統計。令人吃驚的是，這一研究結果與兩到五年前在相對較年輕的受試者中進(jìn)行的睡眠研究結果保持一致。AD患者在這所有三個(gè)區域（LC、LHA和TMN）的促清醒神經(jīng)元都比PSP患者少，而AD患者的平均睡眠時(shí)間比PSP患者多兩個(gè)小時(shí)。
研究人員將患者睡眠數據和神經(jīng)元數量利用基于PCA（principal component analysis）算法計算之后，呈現出了神經(jīng)元缺失和睡眠失調之間的關(guān)系?？傮w上，AD患者擁有更少的促清醒神經(jīng)元，因此他們躺在床上時(shí)醒著(zhù)的時(shí)間也更少。
此外，該研究還發(fā)現tau蛋白紊亂會(huì )影響睡眠。在TMN中擁有更多磷酸化tau202的神經(jīng)元的患者睡眠時(shí)間更長(cháng)。這與先前的研究結果有一定一致性，即tau蛋白紊亂的老人在晚上和白天都需要更長(cháng)的睡眠。
然而，AD患者及PSP患者在促清醒神經(jīng)元磷酸化tau202積累以及神經(jīng)元死亡的方式上有所不同。AD患者在TMN中的磷酸化tau神經(jīng)元數量是PSP患者的2.5倍,而在LHA中卻只達到PSP患者的1/2。AD患者TMN神經(jīng)元數量比PSP患者的少，但AD患者有更多的磷酸化tau神經(jīng)元，提示磷酸化tau蛋白可能是神經(jīng)元的死亡原因。
為什么磷酸化的tau對AD中的TMN有毒害作用而對PSP中的TMN沒(méi)有毒害作用呢？作者認為特定的神經(jīng)元群體可能容易受到特定疾病的tau蛋白的攻擊。AD中的tau結構多為三倍和四倍寡聚體，它們分別包含3至4個(gè)重復的微管結合結構域，而PSP中的tau結構僅由四倍體組成。
Sigrid Veasey同意作者淀粉樣蛋白病理機制。在A(yíng)D中，淀粉樣蛋白可能誘發(fā)特異性tau變化，從而促進(jìn)神經(jīng)元功能減退和喪失。而在PSP中，tau存在不同的剪接形式，這可能增強它的活性并提供部分保護。波士頓哈佛醫學(xué)院的Clifford Saper教授認為tau蛋白在不同的神經(jīng)細胞群中積聚趨勢導致了以上現象發(fā)生。在A(yíng)D患者中，tau蛋白傾向于積聚在神經(jīng)元中，如邊緣系統、大腦皮層及其投射神經(jīng)元，包括TMN和LC。在PSP患者中，tau蛋白更傾向于在腦干的神經(jīng)膠質(zhì)細胞中積聚，而非神經(jīng)元，由此造成了以上差異。
綜上所述，下丘腦外側區擁有較少的促清醒神經(jīng)元和較高的磷酸化tau202含量的人睡眠時(shí)間更長(cháng)。研究團隊通過(guò)研究這些神經(jīng)元在A(yíng)D患者睡眠失調中的作用，可使醫生開(kāi)出促清醒藥物來(lái)緩解此類(lèi)疾病，因為對AD患者來(lái)說(shuō)，白天保持清醒才是重中之重。與以上觀(guān)點(diǎn)相反，目前被批準用于治療AD患者失眠的Suvorexant是一種阻斷食欲素受體以減少清醒并促進(jìn)睡眠的藥物。
Saper教授認為這個(gè)研究還存在一定的缺陷，很難得出促清醒神經(jīng)元的缺失導致了AD這一結論。因為這項研究沒(méi)有測量患者白天的困倦程度，他認為后續可以在記錄患者多天清醒-睡眠模式，并將研究時(shí)AD患者對照組從PSP患者改為普通對照。
原文鏈接：
