2022年3月7日，英國牛津大學(xué)的Gwena?lle Douaud 和 Stephen Smith教授領(lǐng)導的研究團隊在《自然》雜志上發(fā)表了一篇研究報告，報告表明，在輕度感染COVID-19四個(gè)月后，51 至 81 歲的成年人灰質(zhì)變薄，嗅覺(jué)區域的組織損傷跡象比感染前略多，病后執行功能下降變快。這些大腦結構和認知變化如何影響罹患癡呆的風(fēng)險是一個(gè)重要問(wèn)題。
此前，研究人員通過(guò)分析供體康復后大腦的磁共振成像（MRI）和正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）數據，發(fā)現供體大腦中曾出現過(guò)短暫的腦血管損傷、大腦代謝不足、神經(jīng)系統問(wèn)題惡化以及認知受損現象。但這次分析缺乏感染COVID-19之前的大腦成像數據進(jìn)行對比研究。
為了解決這一問(wèn)題，Douaud教授借助英國生物庫，確定51至 81歲的生物樣本庫供體，他們在第二次掃描前平均4.5個(gè)月檢測出陽(yáng)性，確定感染COVID-19。此次研究共收集384例對照和401例COVID-19 病例的結構、擴散加權和靜息狀態(tài)功能MRI掃描結果。后者COVID感染者中，有15人住院，其他人在家中恢復。研究人員根據年齡、性別、種族以及感染COVID 前后掃描的時(shí)間間隔將每個(gè)供體與未感染的對照組進(jìn)行匹配，將感染者的變化率與匹配對照組的進(jìn)行比較，分析大腦中與年齡相關(guān)的變化。
研究人員通過(guò)算法識別2000多種基于圖像的表型(IDPs)變化。這些圖像反映了目的區域的形狀、大小和代謝活動(dòng)，例如，殼核的體積或前扣帶皮層的擴散指數。在計算感染引起的變化率時(shí)，研究人員在基線(xiàn)時(shí)評估了6300個(gè)非成像變量的影響，變量包括生活方式因素、家族健康史和 COVID-19 風(fēng)險因素，如肥胖、血壓、吸煙狀況和糖尿病。這些因素沒(méi)有明顯影響大腦的縱向變化，表明COVID確實(shí)是罪魁禍首。
那么新冠病毒是如何改變大腦的呢？ 在2000多名國內感染者中，有65人在患病后大腦發(fā)生了變化。與對照組相比，跟新冠病毒相關(guān)性程度比較高的五個(gè)變化分別是：COVID患者全腦體積略有縮??；腦脊液體積增加；側腦室擴大；額枕束的組織微結構受到損傷，該束與感染 COVID后改變的白質(zhì)區域相連；眶額皮質(zhì)、前扣帶皮層、海馬、海馬旁回和杏仁核的擴散指數升高，這是組織損傷的表現。這些結構組成梨狀網(wǎng)絡(luò )，該網(wǎng)絡(luò )在功能上連接到梨狀皮層，梨狀皮層可檢測并區分氣味。
嗅覺(jué)遲鈍或完全喪失是早期 COVID 感染的明顯跡象。 為了了解其他大腦變化是否能解釋這一點(diǎn)，研究人員集中分析了297 種與氣味相關(guān)的圖像衍生表型。分析發(fā)現，感染導致其中68種表型發(fā)生改變。最明顯的是在受感染的供體中眶額皮質(zhì)變薄、梨狀和嗅結節功能網(wǎng)絡(luò )的五個(gè)區域擴散指數上升。由于鼻竇附近的那些微小區域在 MRI 圖像中會(huì )失真，研究人員無(wú)法直接測量梨狀皮質(zhì)和嗅球的變化。
隨后，研究人員追蹤了供體感染COVID-19前后全腦皮質(zhì)表面厚度和平均水擴散率的變化，然后將這些變化與對照組進(jìn)行比較。同樣，IDP 分析發(fā)現感染導致許多相同區域發(fā)生異常改變（見(jiàn)下圖）。 總體而言，眶額皮質(zhì)和海馬旁回出現的異常變化相似度最 高。
圣路易斯華盛頓大學(xué)的Marcus Raichle教授指出，這項研究發(fā)現人體大腦內存在一種獨特的結構，會(huì )選擇性地受到 COVID-19的影響。在排除了 15 名病情嚴重的供體后，影像學(xué)異常依舊存在，且病情嚴重的供體腦萎縮和組織損傷情況比感染較輕的人更嚴重。
與對照組相比，COVID感染后感覺(jué)處理（眶額皮質(zhì)和島葉）、記憶（海馬旁回和顳極）、執行功能（前扣帶回）和語(yǔ)言處理（邊緣上回，左）相關(guān)區域灰質(zhì)變薄。 平均擴散率（衡量組織損傷的指標）在眶額皮質(zhì)、島葉、前扣帶回和杏仁核（右）中上升。 相對來(lái)說(shuō)，左腦的萎縮和組織損傷情況更嚴重。[Courtesy of Douaud et al., Nature, 2022.]
損傷程度到底如何呢？在 COVID 病例中，擴散率平均比對照組高 0.2% 到 2%。與老年人海馬體每年收縮約 0.2-0.3%相比，研究人員認為這種損傷程度比較微弱。
那這對認知有影響嗎？在感染前后，研究人員對供體分別進(jìn)行了以下測試：Trail Making測試評估執行能力；數字符號、配對數字和正確回憶數字測試評估記憶能力；流體智力測試評估推理能力；配對卡方測試評估反應能力。在感染COVID之后，只有完成 Trail Making 任務(wù) A 和 B 所需的時(shí)間與之前不同。供體完成任務(wù) A 和任務(wù) B 的時(shí)間分別增加了 8% 和 12%（如下圖）。
Douaud 認為，由于三項記憶任務(wù)完成情況沒(méi)有區別，Trail Making任務(wù) A 和任務(wù)B測試所需時(shí)間增加反映了執行功能和反應能力較差，而不是記憶力。有趣的是，研究人員將任務(wù)B的時(shí)間延長(cháng)與小腦Crus II區域的萎縮聯(lián)系起來(lái)。雖然這種后腦結構主要控制平衡和運動(dòng)功能，但研究人員認為小腦Crus II區域可能影響供體執行能力。
與對照組（藍色）相比，從 COVID（橙色）中恢復的人在 Trail Making A（左）和 B（右）任務(wù)中連接數字和字母的時(shí)間（y 軸）增加到 35%。 病例/對照差異隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而變大。[Courtesy of Douaud et al., Nature, 2022.]
這些與感染COVID-19 相關(guān)的變化是否會(huì )增加患癡呆癥的風(fēng)險？ 這個(gè)問(wèn)題Douaud教授及其同事并沒(méi)有解決，但其他研究人員對感染COVID的重癥患者進(jìn)行了橫斷面研究，該研究分別在供體恢復后六個(gè)月和十二個(gè)月后進(jìn)行。研究發(fā)現，在 Douaud 教授確定的一些相同區域發(fā)現了代謝減弱現象。
3 月 8 日發(fā)表在《JAMA Neurology》 上的一項縱向研究報告表明，研究人員在武漢追蹤了1438 名60歲以上的成年人，他們在第 一波疫情期間因感染COVID-19住院。其中，260人病情嚴重，其他人病情稍輕。治愈者和 438 名未感染的配偶分別在出院 6 個(gè)月和 12 個(gè)月后接受了關(guān)于老年人認知衰退的問(wèn)卷調查和認知狀況電話(huà)訪(fǎng)談。 一年后，12% 的治愈者出現癡呆或輕度認知障礙，而對照組為 6%。 與對照組相比，重癥患者在一年中出現進(jìn)行性認知衰退的可能性是對照組的19倍；中度患者在康復后六個(gè)月中出現認知衰退的可能性要比對照組高 1.7 倍，但隨后他們的認知能力趨于穩定。
雖然數據有些令人不安，但Glatzel教授認為沒(méi)有必要恐慌。 他表示：總體而言，新冠病毒對大腦的影響十分微弱，沒(méi)有大規模引發(fā)腦炎，也沒(méi)有在新冠病毒感染后出現大量癡呆病例。使用標準技術(shù)檢測發(fā)現供體在感染后幾個(gè)月大腦情況可恢復到基線(xiàn)水平。之前的研究的確檢測到腦損傷的血漿標志物升高，如神經(jīng)絲光和膠質(zhì)纖維酸性蛋白上調，以及在嚴重的COVID感染后Aβ下調、總tau和phosphotau-181上調。但這些情況在出院后六個(gè)月內全部恢復正常。
有趣的是，最近的一份報告表明10名60歲以下死于COVID-19 的患者皮質(zhì)中出現彌漫性Aβ沉積物。與AD致病因素淀粉樣蛋白斑塊不同，這些斑塊不與硫黃素-S 結合，研究人員在 5 名 66 歲以下死于急性呼吸窘迫綜合征的患者身上發(fā)現了類(lèi)似的沉積物。紐約威爾·康奈爾醫學(xué)院的 Costantino Iadecola 教授認為這些沉積物不是 AD 中所見(jiàn)的淀粉樣斑塊。這些 Aβ 沉積物可能會(huì )變成真正的纖維狀斑塊，也可能僅是對伴隨死亡的缺氧和心臟驟停的短暫反應。澳大利亞墨爾本大學(xué)的Colin Masters教授表示贊同，代謝旺盛的大腦區域，淀粉樣前體蛋白(APP)十分活躍，特別容易受到缺氧損傷和癡呆癥的影響。
在感染COVID-19之后，關(guān)于大腦健康的許多問(wèn)題仍然存在。嚴重的腦萎縮是會(huì )逆轉、停止還是長(cháng)期持續？ 對此，研究人員還需要更多的研究加以驗證。
寧波易賽騰生物科技有限公司 李福云編譯
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Mild COVID Infection Can Shrink Brain, Speed Cognitive Decline | ALZFORUM
